בית / כל הכתבות / היסטוריה וספרות / היסטוריה / המערכת האנדוקנבינואידית – ראיון עם פרופ’ רפאל משולם

המערכת האנדוקנבינואידית – ראיון עם פרופ’ רפאל משולם

צמח הקנאביס משפיע לטובה על מערכות רבות מאוד בגוף. רק לאחרונה מתעורר עולם הרפואה לניצולו – ראיון עם פרופסור רפי משולם

מאת: דורית פרנס, סיינטיפיק אמריקן ישראל

צלצול טלפון מפריע את השיחה שלי עם פרופסור רפאל משולם בבית הספר לרוקחות באוניברסיטה העברית בירושלים. המטלפן, אדם נואש מקליפורניה שאביו לקה בדלקת המוח (אֶנצֶפַליטיס), מבקש שמשולם ישלח לו טֶטְרה-הידרו-קַנַבּינוֹל (THC), החומר הפעיל בחשיש המופק מצמח הקנאביס. משולם עונה בנימוס, מסביר שכדאי קודם להתייעץ עם רופאים, ומוסיף שדווקא בקליפורניה יש להניח שהאיש לא יתקשה להשיג את מבוקשו.

פרופסור רפאל משולם

פרופסור רפאל משולם

רק ארבעה ימים לפני כן, מספר לי משולם, התקשר אליו אב לתינוקת בת שנה וחצי הסובלת מהתקפים אפילפטיים כמעט ללא הפוגה, והשפעת התרופות עליה מוגבלת. כבר בספרות האסלאם מדווח על שימוש בקנאביס כטיפול באפילפסיה שבה לקה אחד השייח’ים, ואילו לפני 30 שנה הראו משולם ועמיתיו בברזיל שאחד המרכיבים של הצמח, קַנַבּידיוֹל, עוזר מאוד לטיפול בחולים אֶפילֶפטיים.

בהסכמת הרופא המטפל בילדה, הכינה מעבדתו של משולם את החומר, וכבר למחרת התקשר האב וסיפר שהפרכוסים נעלמו. יום לאחר מכן התקשר גם הרופא לדווח על היעלמות כמעט מלאה של הפרכוסים, ובינתיים ההשפעה נראית מצוינת. מה הלאה? עדיין לא ברור. כנראה שלצמח הקנאביס יש אפוא פוטנציאל רפואי עצום, והאיש שפיצח את צפונותיו הוא לא אחר מרפי משולם, במחקר שנמשך כבר יותר מ-40 שנה, שאף זיכה אותו בפרס ישראל בשנת 2000.

בתחילת דרכו התכוון משולם לחקור צמחי מרפא באופן כללי, כפי שמעידה ספרייתו המכילה אוצר בלום של טקסטים על צמחי מרפא מרחבי העולם. אבל רצה הגורל שהצמח הראשון שהתחיל לחקור היה קנאביס, והוא השתלט על תשומת לבו.

זו לא הבעיה שלנו

מרכיבי הקוקאין והאופיום בודדו כבר במאה ה-19, אבל כשהחל משולם במחקרו הוא נוכח לדעת שמרכיבי הסם הנוסף בשלישיית הסמים הנפוצים בעולם – הקנאביס – אינם ידועים. זהות אחד המרכיבים שלו, קנבידיול, אמנם פוענחה כבר באופן חלקי, אבל המרכיב הפסיכו-אקטיבי לא היה ידוע. כשביקש תקציב מקרן המחקר של המכונים האמריקניים לבריאות (NIH), דחו אותו בטענה שהנושא אינו מהווה בעיה בארצות הברית. שנה לאחר מכן היו הם שפנו אליו בבהילות, משום שאחד הסנטורים בארה”ב תפס את בנו מעשן מריחואנה, והאב חשש שמוחו של הבן ייהרס לצמיתות.

בסופו של דבר בודדו משולם, שהיה אז במכון ויצמן למדע, יחיאל גאוני וחביב אדרי, את החומר הפעיל בקנאביס, ה-THC. אחר כך התברר למשולם ש-THC עובר שינוי כימי בגוף, ושגם לתוצר העיקרי של השינוי, 7-הידרוקסי-THC, יש פעילות פסיכו-אקטיבית. יותר מכך, עצם השימוש בקנאביס מגביר את ייצור האנזים האחראי על השינוי הכימי הזה, וזאת הסיבה לכך שלעתים קרובות אנשים הנחשפים לסם בפעם הראשונה אינם חשים בהשפעה כלשהי (אף על פי שלא תמיד נעים להם להודות בכך).

בידוד ה-THC היה רק הצעד הראשון. בשלב הבא פנו משולם ועמיתיו לחקר מנגנון הפעולה שלו בגוף. השפעתו של סם נובעת מכך שבגוף קיים חומר אחר, שהגוף מייצר בעצמו (חומר אֶנדוֹגֶני) ושהשפעתו הטבעית דומה לזו של הסם. משולם התחיל אפוא במסע לחיפוש החומר האנדוגני הטבעי שהשפעתו דומה לזאת של חשיש. הרמז הראשון היה ש-THC הוא חומר שומני או ליפּוֹפילי, כלומר מסיס ברקמות השומניות בגוף, ולכן סביר להניח שגם החומר האנדוגני הוא שומני. בתחילה סברו המדענים שהחומר הזה פועל בגוף כמו שפועלים חומרי הרדמה או ממסים אורגניים (אף הם חומרים ליפופיליים) – כלומר ללא קולטן חלבוני מסוים. אבל כיוון זה לא הניב תוצאות.

בסוף שנות ה-80 החלו להצטבר עדויות שבמוח דווקא יש קולטן חלבוני הקושר THC ושהקישור אליו גורם לפעילות הפסיכו-אקטיבית. אם הקולטן נקשר ל-THC הוא גם קושר את הקנבינואיד האנדוגני, הניח משולם, והחל במסע הגדול לבידודו. לאחר לא מעט קשיים טכניים, הצליח הצוות לעלות על עקבותיו של האֶנדוֹקַנַבּינוֹאיד הראשון ומיד עלתה השאלה: איזה שם יינתן לחומר השומני שזה עתה בודד. ביל דוואן, שהיה אז פוסט-דוקטורנט במעבדתו של משולם הציע את השם אַנַאנדַאמיד – שילוב של המילה “אַנַאנדָה” שפירושה אושר עילאי בסנסקריט ושל הקבוצה הכימית “אַמיד”. משולם מספר שהוא ניסה לחפש מקבילה מתאימה בעברית, אבל אז התברר לו, לדבריו, שבעברית יש הרבה מילים נרדפות ליגון, אך הרבה פחות לאושר. בכל מקרה, הוא מוסיף, האנאנדאמיד אכן גרם אושר רב לחוקרים משום שהמאמר שלהם צוטט מאז כבר 2,600 פעמים.

ייצור על פי דרישה

לאחר בידודו של אנאנדאמיד, בודדה קבוצתו של משולם את האנדוקנבינואיד השני, המכונה 2-אַרְכידוֹנוֹאיל גְליצֶרוֹל ((2-AG, וכיום מדובר כבר במשפחה ענפה של חומרים הכוללת אמידים אתאנוליים של חומצות שומן (כמו אנאנדאמיד), ואמידים של חומצות אמיניות עם חומצות שומן, אם כי רובם ככולם, מלבד אנאנדאמיד ו-2-AG אינם נקשרים לקולטנים האנדוקנבינואידים.

אחד הדברים המעניינים במשפחה הזאת הוא שהאנדוקנבינואידים השונים מיוצרים בגוף על פי דרישה, ופועלים בעיקר במקום היווצרם. לדעת משולם, זו גם אחת הסיבות לכך שגילוי הקולטנים התעכב זמן כה רב: במצב תקין אין אנדוקנבינואידים במוח ובעצם לא קורה דבר. רק כשיש בעיה המוח מייצר אותם.

כיום מוכרים לפחות שני קולטנים לאנדוקנבינואידים, CB1 ו-CB2, והם, והחומרים הנקשרים אליהם, מעורבים במגוון מסחרר של תהליכים ביולוגיים, ומשפיעים על כל מערכת פיזיולוגיות שאפשר להעלות על הדעת, כמו מערכת העצבים, הלב וכלי הדם, מערכת הרבייה ומערכת החיסון. יחד הם נקראים ‘המערכת האנדוקנבינואידית‘ ואחד התפקידים העיקריים שלה הוא הגנה על תאי עצב. אבל הם משפיעים גם על חרדה, דיכאון, התפתחות סרטן, הרחבת כלי דם, בניית עצמות ואף היריון. עכברים שהוכנו בהנדסה גנטית ללא הקולטן CB1 מתפקדים ללא דופי במצב נורמלי, כשאין בעיות מיוחדות. אבל כשמתעוררת בעיה, כמו מצב דחק (stress), הם עמידים לה פחות, ומחלות ניווניות, כמו מחלת הנטינגטון, גורמות אצלם לתסמינים חמורים יותר מאשר אצל עכברים בעלי קולטנים.

מי שלא הולך קדימה הולך אחורה

מבחינה ביוכימית, המערכת האנדוקנבינואידית מתאפיינת גם בכך שהיא פועלת במערכת העצבים בכיוון הפוך ממערכות אחרות. בין תאי העצב יש מרווחים קטנים הקרויים סינפסות. כשאות חשמלי מגיע לסינפסה, משחרר תא העצב כימיקלים, המכונים שליחים עצביים (נוירוטרנסמיטרים), הנקלטים על ידי התא שמעבר לסינפסה (פוסט-סינפטי) ומפעילים אותו. אנדוקנבינואידים, לעומת זאת, משתחררים מן התא הפוסט-סינפטי, והקולטנים שלהם מצויים על התא שלפני הסינפסה (פרה-סינפטי). קיימות אמנם מערכות נוספות הפועלות בכיוון זה, אבל הן אטיות מאוד. אנדוקנבינואידים, לעומת זאת, משמשים להעברה מהירה של מידע “אחורה”, המשמש משוב חשוב לשחרור או לעיכוב של שליחים עצביים אחרים וכאות בתהליכים שונים במהלך התפתחות מערכת העצבים.

ידם בכול

משולם הפסיק לחקור את צמח הקנאביס כבר לפני 30 שנה, ובחר להתמקד בפעילות הביולוגית של אנדוקנבינואידים והקולטנים שלהם. לאחרונה הוא מתמקד בעיקר בקולטן CB2, הנפוץ יותר דווקא מחוץ למערכת העצבים המרכזית. “אחד הדברים שריתקו אותי,” אומר משולם, “הוא שהקולטן קשור בקשר הדוק למערכת החיסון.

“כל המערכת של CB2 היא מערכת הגנתית,” אומר משולם. “כמעט כל בעיה שתוכלו לחשוב עליה בגוף מביאה להופעת קולטני CB2: אוטם שריר הלב, חסימת דם למוח, סרטן, מחלות דלקתיות של המעי, דלדול העצם, מחלות ניווניות של מערכת העצבים, אלרגיות ועוד ועוד. בכל המקרים האלה, קולטני, CB2 צצים בתוך ימים ואולי אף שעות מרגע הפגיעה, ומפחיתים את הנזק.” משולם רואה בזה פעילות מקבילה למערכת החיסונית. המערכת החיסונית מכוונת נגד חלבונים זרים, ואילו המערכת האנדוקנבינואידית פועלת נגד פגיעות פנימיות, כמו שברים, פגיעה או מוות של רקמות. יש כמובן קשר הדוק בין שתי המערכות.

יחסי ציבור גרועים ושמנוניות יתר

מתחום כמעט זנוח בשנות ה-60 נעשה המחקר בנושא לתחרותי מאוד – עדות לחשיבותו הרבה. ועם זאת, לא נעשה כמעט שימוש רפואי במרכיבי הקנאביס, או בחומרים אחרים המסוגלים להפעיל את המערכת האנדוקנבינואידית. אחת הבעיות היא כנראה האופי השומני של הקנבינואידים הדורש מן החוקרים רקע נרחב בכימיה. זאת מכשלה אמיתית בעולם שבו רוב החוקרים באים מתחום הביולוגיה. כך למשל, הפעילות האנטי-אפילפטית של קנבידיול נבדקה על ידי המכונים האמריקנים לבריאות (NIH) והחוקרים הסיקו שהחומר אינו יעיל. אבל משולם חושד שהבעיה האמיתית היא שקנבידיול אינו מסיס במים בעוד שהמחקר נערך בתרביות תאים בתמיסה מימית.

שימוש נוסף שהוחמץ הוא טיפול בנפגעי טראומה (PTSD). יעילות הטיפול בקנאביס במקרה זה נשענת על בסיס מדעי איתן וגם החולים מדווחים על שיפור. הצבא הקנדי אף ערך ניסוי יחיד מסוגו, שבו השתמשו בנבילון, קנבינואיד סינתטי מותר לשימוש, לצורך טיפול בנפגעי PTSD. והתוצאה? 70% אחוזים דיווחו על שיפור כללי באיכות השינה. מחקר זה פורסם ב-2009, ומאז – קול דממה דקה.

מדוע הממסד הרפואי חושש? הרי מריחואנה כמעט אינה ממכרת (רק כ-10% מן המשתמשים הכבדים ביותר מתמכרים, אומר משולם, וגם אז ההתמכרות קלה יחסית). וממש לאחרונה, בראשית יוני 2011, אף פורסם דוח מיוחד של האו”ם הקובע שהמלחמה בסמים נכשלה כישלון חרוץ, וממליץ לממשלות לבדוק דרכים לבקרה חוקית של סמים, ובייחוד של מריחואנה.

ובכל זאת, יחסי הציבור של קנאביס כסם, וככל הנראה גם ידע מקוטע באשר לסגולותיו, מונעים שימוש נרחב יותר בצמח המסוגל להפעיל את אחת המערכות המיטיבות ביותר בגופנו. עם זאת, יש רופאים המוכנים ללכת נגד הזרם. פרופסור משולם מספר שמעבדתו מספקת, על פי חוק ובחינם, THC לטיפול בחולים במרכז הרפואי הדסה.

וגם אם חוששים שקנאביס יפריע לאנשים במהלך עבודתם היום-יומית, אפשר לכל הפחות להשתמש בו כדי לשמח את לבם של קשישים המאושפזים במוסדות סיעודיים. עמותת “תיקון עולם”, למשל, מספקת קנאביס רפואי לבית האבות הסיעודי “הדרים” בקיבוץ נען. זהו בית האבות היחיד בעולם שנוהג כך, והתוצאות מעוררות השתאות: הדיירים מרוצים יותר, כמות התרופות שהם נוטלים פחתה באופן ניכר, יכולת התנועה של חולי פרקינסון השתפרה, וגם הצוות נטען באנרגיות מחודשות בזכות השיפור שחל אצל הדיירים.

מחקריו של רפי משולם חשפו לעולם המדע מערכת איתות חדשה, המתגייסת לפעולה במקום ובזמן הנדרשים כדי לעזור לגוף להתגבר על פציעות ועל פגיעות ברקמות. האם נשכיל להשתמש בה בצורה חכמה? ימים יגידו.

כותבת המאמר, ד”ר דורית פרנס, היא העורכת המדעית-תפעולית של סיינטיפיק אמריקן ישראל, מרצה לביולוגיה ומטפלת ברפואה סינית.

תנו לייק וקבלו את כל העדכונים גם לפייסבוק